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脑卒中的现状与展望(赵继宗教授 CSA&TISC 2017大会主席、首都医科大学附属北京天坛医院院士)

赵教授强调,卒中的治疗面临新挑战,单一学科无法解决复杂的卒中治疗困局。现代神经影像对卒中的治疗提出新挑战,卒中的传统治疗模式也发生了改变,临床学科面临创新与整合。展望未来,复合手术、绿色通道及脑心同治是卒中领域的重要发展方向。

1、推广复合手术

复合手术又称一站式手术,可实现手术与介入一体化,拓展血管病治疗范围;并具有集成高效的优势,可将诊断、治疗和疗效判断相融合。复合手术实现了创建新学科和新手术模式治疗复杂血管疾病,有助于治疗复杂性脑血管病(如复杂动脉瘤球囊阻断血流后夹闭/动脉瘤残存支架填充、巨大脑动静脉畸形介入栓塞后手术切除、出血性动脉瘤急诊DSA后介入或手术夹闭、脑动静脉畸形脑出血急诊手术清除血肿/切除畸形血管、脑血管病治疗过程中及时发现和纠正脑出血或脑梗死意外)。

2、时间就是生命,建立脑卒中绿色通道

如果能缩短脑卒中病人进入医院急诊室时间,每节省一小时,就意味着解救一亿两千万个细胞,反之细胞就会在几分钟内死亡。赵教授提到,目前欧美等国家建成装载CT的移动卒中单元,脑卒中病人进入急救车后,完成CTA和各种检查,确定脑血管梗死,在有效治疗时间窗内完成tPA(组织纤维蛋白溶酶原激活)治疗,使更多的卒中病人得到有效治疗,降低神经系统缺损后遗症。

3、脑心同治

2017年国际卒中大会上,神经病学家和心脏病学家就卒中介入治疗应该由谁来做展开了深入讨论和激烈辩论。来自美国亚特兰大埃默里医疗集团的神经病学家Raul G. Nogueira教授认为“心脏和脑是不等同的”,卒中和心血管疾病介入技术和专业知识均有所不同;来自美国德克萨斯州休斯顿医学中心Hermann医院的心脏病专家Salman A. Arain教授强调,卒中介入治疗应由心脏病介入医生完成神经介入治疗,导管治疗是大血管阻塞标准治疗,心脏病患者有发生卒中的风险,心脏医生了解卒中风险,也习惯处理紧急救助患者。

实际上,随着新器械颠覆治疗手段的不断问世,传统临床分科已被打破,逐渐实现内科治疗外科化、外科治疗微创化、医学发展精准化。以往随着临床学科的细化,导致了“各吹各的号,各唱各的调”现象的存在,为卒中治疗带来了极大的阻碍和困惑。此外,对于需要多科治疗的卒中患者而言,孰先孰后也值得深思和探讨。

最后赵教授提到,我国“一体两翼”的脑研究计划即将启动。神经病学科将作为脑研究计划中的“一翼”---脑疾病精准医学支撑平台、脑研究的主力军。神经病学科应该抓住机遇,培养复合型人才开创脑卒中临床研究的新篇章。

神经系统单基因病研究进展(王拥军教授 首都医科大学附属北京天坛医院)

单基因脑血管病是卒中病因之一,随着分子治疗与基因治疗时代的来临,名确单基因脑血管病的诊断,对将来开展精准医学干预有重要意义。

王拥军教授首先介绍了几种临床典型的单基因脑血管病,如法布里病(Fabry)、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)、家族或散发性偏瘫型偏头痛(FHM/SHM)、脑遗传性淀粉样血管病(H-CAA)、马凡综合征等。

Fabry:无动脉粥样硬化性卒中。临床医生遇到以下症状时要考虑Fabry病,如肢端感觉异常/神经病理性疼痛,MRI发现白质高信号,血管角质瘤、角膜损害、肾脏受累(蛋白尿、慢性肾衰)、心脏受累。Fabry病由α-半乳糖苷酶基因突变引起。

MELAS:卒中样发作(皮层,不符合血管流域),年龄45岁以下。至少有下列症状体征的一条以上,伴乳酸酸中毒的肌病、癫痫、偏头痛、MRI典型损害(双颞和基底节钙化)、心肌病、进行性痴呆、精神发育迟缓、身材矮小、糖尿病。诊断需要检查线粒体相关基因。

FHM/SHM:至少两次伴有先兆的肢体无力的偏头痛(偏瘫、轻瘫、麻痹)。至少有下列症状/体征中的一条以上,完全可逆性视觉症状(如闪光、点、线、视觉丧失)、完全可逆性阴性症状(如针刺疼)、完全可逆性语言障碍。FHM由CACNA1A基因突变导致。

H-CAA:继高血压之后临床脑出血的第二大病因,约占脑出血的10%。至少具有下列体征中一项,复发性不典型出血(多数为皮层和皮层下)、不能用特定疾病解释的缺血/出血损害、脑MRI符合淀粉样血管病。至少具有下列症状/体征一条:缺乏高血压和凝血异常、缺乏动脉瘤和动静脉畸形、出血和缺血性卒中的阳性家族史、认知障碍、枕叶钙化。

马凡综合征:由动脉夹层、颅内动脉瘤破裂和心源性导致的出血或缺血性卒中。患病特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称,身高明显超出常人,伴有心血管系统异常,特别是合并心脏瓣膜异常和主动脉瘤。

对于临床如何检查这些单基因脑血管病,王教授介绍说,临床基因检查现在面临一个问题,就是我们在遇到某种单基因脑血管病时,很难准确判定需要进行哪种基因检查,来回进行多次基因检查又会加重负担浪费资源。天坛医院单基因病实验室创造性的将目前已知的428个脑血管病基因整合到一张芯片中,采用二代测序技术可使这些基因依次呈现,一次检查明确诊断,还可以根据耐药基因情况提供用药指导。目前神经系统单基因疾病1700多种,占全身单基因病的70%,未来这种技术可以扩展到全部神经系统单基因疾病的诊断。

最后王教授总结到,明确单基因病诊断并不是我们的最终目的,只是为分子治疗与基因治疗时代来临后,精准治疗的开展打下良好基础。


脑血管病移动医疗&高危筛查论坛

互联网+心脑血管病综合筛查防控(尹岭教授  解放军总医院)

尹岭教授首先从健康管理与疾病防控角度介绍了美国健康人民(Healthg Peaple)组织的成立和意义,提到心脑血管病防控策略即“全人群策略(population strategy)”和“高危人群策略(high risk strategy)”是心血管疾病预防的关键问题。回顾了中国健康卫生“十三五”发展目标及全民健康保障和慢病防控工程战略研究,结合我国慢病和脑卒中流行病学,引出了“健康中国2030:心脑血管防控工程发展路线图”,包括了中国心脑血管网的建立,数据中心服务网络的覆盖和我国脑卒中高危人群筛查与防治工程的成果。接着分别介绍了健康医疗大数据共享中的国家人口与健康科学数据共享平台,心脑血管病主题数据库建设,气象环境与健康数据资源整合与利用,中国农村三级医疗网以及创建生物医学和人口健康数据共享服务体系。

然后从自己参与的解放军总医院远程医疗与十院百科项目讲解了远程医疗在互联网平台下的操作形式,内容以及取得的成果。最后介绍了心脑血管病高危人群综合筛查与防控及卫生经济学研究取得的成果,指出健康医学大数据与医疗互联网能有效推进健康中国建设,并邀请参会者们参加于24日18:00-19:00举行的中国卒中学会大数据与信息标准化分会成立会议。

脑卒中高危人群的识别和管理(许予明教授  河南省卒中学会会长/郑州大学第一附属医院院长/中国卒中学会脑血管病高危人群管理分会主任委员)

脑卒中发病率、复发率、致残率、 死亡率高,疾病负担重,有效治疗手段相对缺乏,早期预防仍是减少卒中疾病负担的最佳途径。因此识别高危人群临床意义显著,有助于明确预防重点、优化资源配置。疾病预防有一级预防和二级预防,所以脑卒中高危人群的识别与管理也分一级预防和二级预防的识别与管理。

许予明教授通过目前临床普遍应用的多个量表、风险分层、评估工具及新的危险因素介绍指出在一级预防高危人群的识别与管理中基于危险因素风险评估基础上的风险分层实现高危人群的识别及干预;多个国外量表及风险分层工具可使用,但均需进一步国内验证;迫切需要生产适合我国国情的风险评估及危险分层工具。在二级预防高危人群的识别与管理以危险因素分层为基础,急性期应重视HR-NICE人群,需以病因及发病机制分层为根本,结合生物标志物/药物基因组分层,最终实现个体化、精准化的二级预防高危人群的识别与管理。

中国脑卒中流行病学(王文志教授 北京天坛医院)

众所周知,脑卒中已成为危害我国居民健康和生命的主要疾病。2008年公布的中国第三次居民死因抽样调查结果显示,脑血管病已在各种死亡原因中跃居第一位。那么,我国卒中人群死亡率在过去30年间是否持续上升,为探究这一问题,由北京市神经外科研究所,全国脑血管病防治研究办公室联合中国疾病预防控制中心(CDC)慢性非传染性疾病预防控制中心共同完成了2013全国脑血管病流行病学专项调查,其研究结果近日发表在美国著名杂志Circulation上。王文志教授在大会上对中国脑卒中死亡率的变化进行了探讨分析。2013全国脑血管病流行病学专项调查在全国选157个调查点;每个调查点完成调查人数>3800人;调查对象为全年龄组常住人口;最终样本人群覆盖约60万人。调查方案分为人群初筛调查(由CDC系统调查员面见完成初筛调查)以及病例的复查和确诊【神经科医生面见所有初筛调查阶段发现的确诊病例和可疑病例,完成存活及死亡病例(死亡时间段为2012年9月1日-2013年8月31日)的复核和确诊,以及存活脑血管病患者的登记工作】。

数据分析结果显示,农村地区居民年龄标化死亡率为116.8/10万人,显著高于城市居民的74.9/10万人。与80年代的脑卒中流行病学横断面调查结果相比,中国脑卒中(年龄标化)死亡率无论城市还是农村地区近年来均呈下降趋势。2013年调查结果城市居民年龄标化死亡率为比1983-1985年调查(74.9/10万人vs. 108.5/10万人)下降了31.0%;农村地区居民年龄标化死亡率比1983-1985调查(116.8/10万人vs. 131.8/10万人)下降了11.4%。

最后,王文志教授总结道,脑卒中是目前危害中国居民健康和生命的主要慢性病,而我们的研究显示中国脑卒中死亡率近年已成下降趋势,不过仍居世界高值;从地区分布看,东北地区、中部地区、西北以及北方地区是脑卒中高发区,地区差异的确切原因有待深入研究。

进展性脑梗死(童绥君教授 厦门大学附属第一医院)

童教授指出进展性脑梗死目前国内外尚无统一的定义,相关的概念有:进展性卒中、卒中进展、早期神经系统功能恶化(END)、早期复发缺血性卒中(ERIS)。关于进展时间窗、神经功能恶化程度的界定目前尚存在分歧。

2004年欧洲进展性卒中工作组提出了进展性卒中诊断标准:采用斯堪的那维亚评分(SSS)对神经功能缺失进行评估,对于意识水平、上下肢活动、眼球运动连续评分改变>2分或语言评分改变>3分的患者认为存在进展性卒中,根据进展时间又分为了早发进展性卒中(3d内进展)和晚发进展性卒中(3-7d内进展)。而早期神经系统功能恶化(END)则是指:在卒中发生48h或72h内,NIHSS增加2分或4分以上。

流行病学显示应用rt-PA后的脑梗死发生进展性卒中的占比(NIHSS增加4分以上)为6~13.8%。究竟进展性脑梗死是如何发生的呢?可以确定的机制是继发脑水肿和出血转化,但50%以上进展性脑梗死尚不确定其具体发生机制。如何进行治疗呢?针对出血转化以及脑水肿AHA/ASA已有相关的指南,遵循指南,优化治疗。而对于不确定机制的进展性卒中,目前尚缺乏有力证据支撑,可能有以下治疗方法:加强抗血小板治疗;抗凝治疗;控制血压;扩容、保持脑灌注;处理癫痫、肺炎等常见并发症。童教授指出,针对此类病人,经验治疗通常是采用四联治疗:抗血小板药物如双抗;降脂、稳定斑块如立普妥;降纤维蛋白原。

总之,关于进展性脑梗死,未来我们还需要更深入的研究和探索。



    脑血管病研究中国行动论坛

脑血管病的精准医学(王拥军教授 首都医科大学附属北京天坛医院)

脑血管病精准医学研究路线图包括药物组学发现、药物组学验证和药物组学应用技术三部分。其中建好队列是中国精准医学的基础,我国的十万卒中队列计划包括:普通人群队列, 54000, 52%;干预队列, 13796, 14%;专病队列, 35300, 34%。

药物基因组学验证,包括高质量随机对照试验(RCT)的验证和基于组学的干预临床试验。在RCT验证方面,我国进行了一项CHANCRE研究(入选5170例患者入组,中低剂量配伍,短程、早期、优化,阿司匹林+氯吡格雷),结果显示,CHANCE方案显著降低卒中复发,不增加出血风险。

在基因组学研究方面,关注较多的是CYP2C19基因。同氯吡格雷相关的药物基因包括CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6、CYP1A2、P2Y12、CYP2D6、ABCB1、PON1、ITGB3  等基因共28个SNP位点。CHANCRE研究显示,中国人由于CYP2C19基因变异(超过50%),影响了轻型卒中/TIA中的氯吡格雷抗血小板疗效。氯吡格雷联合阿司匹林降低90天卒中复发相对风险:未携带基因变异者,风险相对降低49%(HR=0.51 ; 95%CI 0.35-0.75);携带基因变异者,风险未降低(HR=0.93 ; 95%CI 0.69-1.26)。

高同型半胱氨酸血症对颈动脉粥样硬化的影响(牛小媛教授 山西医科大学第一医院)

一.既往研究

关于HHcy(高同型半胱氨酸)与动脉粥样硬化之间的研究多在欧美国家进行或为院内研究,亚洲国家、特别是高同型半胱氨酸地区的人群研究甚少。HHcy与颈动脉粥样硬化的关系目前尚无统一定论。

二.我们的研究

1. 研究背景

山西省吕梁地区神经管畸形发病率为45.60/万,明显高于全国平均水平(23.86/万),认为与孕妇体内叶酸水平低相关;推测该地区其他人群,特别是中老年人群可能普遍缺乏叶酸,低叶酸水平可能导致该地区高同型半胱氨酸血症的发生率较高。

2. 研究目的

探讨高同型半胱氨酸地区中老年人群Hcy水平与颈动脉粥样硬化之间的关系。

3. 研究方法

2012年8月1日至2012年10月30日,通过户籍部门调取人口数据,掌握当地55岁及以上全部人口数据。采用随机-整群抽样方法,抽取4个乡镇(夏家营镇、康城镇、高家沟乡、蔡家崖乡)共9286人。

诊断标准:采用曼海姆会议确定的颈动脉粥样硬化超声诊断标准,IMT≥1.0mm为IMT增厚,IMT≥1.5mm并突出于管腔为斑块形成,IMT增厚作为动脉粥样硬化病变开始的标志。(IMT为内-中膜厚度)

4. 研究结果

(1)本研究Hcy检测水平为24.7±18.0µmol/L(男性29.2±20.8µmol/L,女性21.0±14.5µmol/L)。结果高于西方人群检测结果(男性13µmol/L,女性10µmol/L),高于我国沿海调查结果(男性12.0µmol/L,女性9.6µmol/L),高于日本调查数据(男性12.6µmol/L,女性9.8µmol/L)。

(2)Hcy分组情况

分析数据按Hcy水平的四分位数分为4组:第一分位数组(<14.49μmol/L);第二分位数组(14.49~19.44μmol/L);第三分位数组(19.44~28.30μmol/L);第四分位数组(≥28.30μmol/L)。

不同水平Hcy组发生动脉粥样硬化风险比较

不同水平Hcy组发生颈动脉斑块风险比较

5. 研究结论

(1)升高的血清Hcy不增加以内中膜增厚为起始的颈动脉粥样硬化的发生风险。

(2)升高的血清Hcy增加颈动脉斑块发生风险。

三.HHcy与脑卒中预防

1. HHcy与脑卒中一级预防

(1)AHA/ASA卒中一级预防指南推荐

可以考虑使用B族复合维生素、吡多辛(维生素B6)、钴胺素(维生素B12)和叶酸,以预防高同型半胱氨酸血症患者发生缺血性卒中,但其有效性尚未完全得到证实(Ⅱb类推荐;B级证据)。

(2)CSPPT临床试验

霍勇等开展的人群队列研究发现,高同型半胱氨酸(Hcy)血症与中国心脑血管疾病有显著的相关性。高血压合并高同型半胱氨酸血症者,更显著增加中国人群脑卒中的患病。

CSPPT研究是我国首次正式对外公布的脑卒中一级预防研究,也是世界上首个以脑卒中作为主要终点的大规模叶酸一级预防循证医学研究。

2. HHcy与脑卒中二级预防

(1)Hcy与卒中发病风险相关性的Meta分析

Meta分析共纳入9个研究,13284例患者。研究结果:①高同型半胱氨酸组发生缺血性脑卒中的风险是低同型半胱氨酸组的1.69倍(95%CI:1.29,2.20);②高同型半胱氨酸组发生出血性脑卒中的风险是低同型半胱氨酸组的1.65倍(95%CI:0.61,4.45);③高同型半胱氨酸组卒中复发的风险是低同型半胱氨酸组1.76倍(95%CI:1.37,2.24)。

(2)AHA/ASA卒中二级预防指南推荐

对于近期发病的缺血性脑卒中/TIA患者,常规进行高同型半胱氨酸血症的筛查是不必要的(Ⅲ类推荐,C级证据)

对于近期发病的缺血性卒中/TIA患者,若合并轻度至中度高同型半胱氨酸血症,补充叶酸、维生素B6、维生素B12的治疗能降低血同型半胱氨酸含量,但未证明能预防脑卒中(Ⅲ类推荐,B级证据)

四.总结

我国人群HHcy发病率较高,多数研究表明HHcy与颈动脉粥样硬化,特别是斑块之间有一定相关性。与西方国家相比,中国未进行叶酸食品强化,人群叶酸水平相对较低,故在中国人群中研究Hcy与心脑血管疾病的关系,并探索补充叶酸降低血浆Hcy对心脑血管疾病的预防作用非常重要。


脑卒中循证中医药治疗:研究与实践(刘鸣教授 四川大学华西医院)

刘教授首先介绍到以往中医治疗脑卒中的循证研究缺乏一定的国际标准,尤其是常用的中成药及针刺需要采用系统评价与RCT方法。

一、脑卒中循证中医药治疗

目前采取的循证研究具有以下临床意义:

1、 用国际标准的系统评价方法研究脑卒中中国特色疗法并推广;

2、 开展了世界上最大样本的脑卒中急性期针刺随机单盲试验;

3、为国内特色疗法提供了证据现状,为指南制定提供客观证据;

4、指出了问题和改进方法,促进了后续更高质量临床试验开展。

那么如何证明一种疗法有效呢?

• 排除疾病的自然恢复

• 排除同时使用的其他疗法的效果(混杂因素)

• 能改善自然史的疗法才是有效的疗法,对照组的设置即代表了自然病程

• 随机对照试验(RCT)特别是大样本的试验,是解决上述情况的当前最佳方法

疗效标准被国际公认要做到:

1、指标对患者有价值,要有终点或中间指标;

2、时间是近期的。研究结论是否可靠需要做到:研究真实,对偏倚的控制以及这个研究的意义。

判断疗效指标的WHO分类(四个水平)

• 病理生理:如实验室、影像学指标

• 病损:症状体征量表,如NIH量表等

• 生活能力: ADL (BI, MRS)——国际重视指标

• 生活质量(quality of life)——我国中医偏重指标

二、中医治疗缺血性脑卒中疗效的证据

(一)中成药

• 目前无可靠证据证明中成药治疗缺血性脑卒中能改善远期功能结局

• 8种药物有改善近期神经功能的趋势,但由于未保证随机分组等质量问题,还需进一步的高质量研究

(二)针刺

Stroke杂志上一项纳入862例的多中心随机对照试验表明:

• 针刺在脑卒中急性期应用是安全的

• 本试验主要疗效指标未达统计学差异,加入其他试验进行Meta-分析后差异达统计学意义

• 针刺显示了降低急性脑卒中远期死亡和残疾率的趋势,疗效在完成2周以上疗程的病例中更明显

• 本试验提示,有必要开展更大样本的高质量试验得出更为可靠的疗效证据

三、中医治疗脑卒中理想与现实的差距

• 很多疗法是有效的但目前现实的研究方法是有局限的(现实落后于理想)。

• 目前的挑战:怎样进行理想和现实的最佳结合?

• 循证医学和西医的某些理念和方法(简化和客观)在评价中医药效果并走向世界方面是现实和可行的,但怎样结合中国实际,如文化及习惯有待探讨。

针对卒中远隔损害机制的转化研究(曾进胜教授 中山大学附属第一医院)

曾教授首先由上个月刚刚结束的阿尔法狗人机大战引入精彩的转化医学研究。脑网络是诠释脑功能的基础,局灶性脑损伤会引起远隔脑区继发功能或结构改变。大脑中动脉供血区皮层梗死会引发同侧丘脑、海马或黑质等非缺血部分继发性损害。目前根据解剖结构独立分区,至今仍是神经科医生定位诊断的主要标准。发展至2016年GLASSSER脑图谱共分180区域,根据皮层结构、功能和连接分区的细化,强调实用性。脑梗死会引起远隔部位(脑网络)改变受到越来越多的关注。

• 根据上述图片可以看出急性局灶性皮层下梗死后远隔部位的灰质体积发生变化,这种改变至少在发病后12周内存在。这种继发性运动相关的灰质体积变化可能阻碍或促进脑梗死后神经功能的恢复。

• 部分中药制剂具有远隔部位保护作用,目前的神经保护剂临床试验均告失败。

失败原因分析:

1.结局评价:仅关注梗死灶和运动功能,忽视全脑结构和功能(认知)

2. 研究方法:单中心,小样本,非盲法评价

3. 动物模型:啮齿类与人类种属差异大

建议对策:美国ASA推荐: 在掌握某种药物对啮齿类动物模型有保护作用的充分证据后并进行临床试验前,还需在与人类解剖及生理方面相似的非人类灵长类动物 (Nonhuman Primates, NHPs) 模型上进行验证(Stroke 1999,stroke 2009),如食蟹猴。

• 总之,针对远隔损害机制的临床转化研究,必须以合适的动物模型、全面的评估体系和多中心盲法随机对照研究为基础。